ЛИНИЯ

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 1537 (2023) Цитировать эту статью

1612 Доступов

7 Альтметрика

Подробности о метриках

Экспрессия белка открытой рамки считывания 1 длинного вкрапленного элемента 1 (LINE-1) (ORF1p) является общей чертой многих типов рака, включая серозную карциному яичников высокой степени злокачественности (HGSOC). Здесь мы сообщаем, что ORF1p не только экспрессируется, но и высвобождается раком яичников и первичными опухолевыми клетками. Масс-спектрометрический анализ с мониторингом множественных иммунореакций показал, что высвободившийся ORF1p уверенно обнаруживается в кондиционированных средах, асците и плазме пациентов, что указывает на то, что ORF1p является потенциальным биомаркером. Интересно, что экспрессия ORF1p обнаруживается в эпителиальных предшественниках фаллопиевой трубы (FT) HGSOC, но не в доброкачественных FT, что позволяет предположить, что экспрессия ORF1p является ранним событием развития HGSOC. Наконец, обработка клеток FT ингибиторами ДНК-метилтрансферазы привела к устойчивой экспрессии и высвобождению ORF1p, подтверждая регуляторную роль метилирования ДНК в репрессии LINE-1 в неопухолевых тканях.

Рак яичников остается ведущей причиной смертности от рака в развитых странах, ежегодно вызывая около 180 000 смертей во всем мире1. Только в Соединенных Штатах, по оценкам Американского онкологического общества, в 2022 году от рака яичников произошло 19 880 новых случаев и более 12 810 случаев смерти2,3. Рак яичников является гетерогенным заболеванием, наиболее распространенным подтипом которого является серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC)4. Большинство пациентов с HGSOC обращаются за медицинской помощью на поздних стадиях заболевания, при этом длительные ремиссии после первичной терапии встречаются редко, а рецидивы характеризуются увеличением химиорезистентности. Таким образом, существует острая необходимость в улучшенных стратегиях раннего выявления рака яичников для снижения смертности5,6. К сожалению, до сих пор не разработан достаточно чувствительный и специфичный скрининговый тест, улучшающий выживаемость. В настоящее время лучшим доступным методом оценки заболеваний яичников является трансвагинальное УЗИ (ТВС). Однако многочисленные крупномасштабные исследования не смогли продемонстрировать достаточную чувствительность и специфичность TVS, чтобы оправдать его использование в качестве инструмента скрининга7,8. Хотя CA-125 и HE4 являются хорошо изученными биомаркерами рака яичников9,10,11,12,13, их клиническое применение в настоящее время ограничивается анализом терапевтической эффективности и обнаружением рецидива заболевания14. Недавние результаты исследования совместного исследования скрининга рака яичников в Соединенном Королевстве (UKCTOCS) показывают, что мультимодальный скрининг с сывороточным CA-125, интерпретируемый с использованием алгоритма риска рака яичников (ROCA), трансвагинального ультразвукового исследования и клинической оценки, может привести к переходу к более раннему -стадийное выявление и лечение15. К сожалению, долгосрочное наблюдение в исследовании UKCTOCS показало, что снижение заболеваемости стадией III или IV, наблюдаемое при мультимодальном скрининге, не привело к спасению жизней16. Важно отметить, что примерно 20% случаев рака яичников не продуцируют CA-125 и могут быть упущены при подходе, основанном исключительно на этом биомаркере17. В совокупности эти результаты подтверждают необходимость выявления широко применимых биомаркеров, которые вытекают из более полного понимания биологии заболеваний.

С развитием протеомных технологий стало возможным провести систематическую характеристику белков, которые высвобождаются в интерстициальное пространство резидентными типами клеток в микроокружении опухоли. Тканевая интерстициальная жидкость (TIF) состоит из жидкости между кровеносными сосудами и клетками окружающих тканей, составляет 16% веса человеческого тела и представляет собой новый и весьма многообещающий источник биомаркеров18. Недавно мы завершили полнопротеомный анализ TIF из нормального эпителия фаллопиевой трубы (FT) и сопоставили HGSOC (Gillette et al., рукопись в стадии подготовки). Среди белков, наиболее дифференциально выявляемых в TIF HGSOC, является белок ретротранспозируемого элемента ORF1 с длинными вкраплениями элемента-1 (LINE-1) (ORF1p).